自閉症模型實驗鼠可以套用在人類的自閉症患者身上嗎?

“我不確信在動物身上看到相同的症狀,你嘗試要概括地重覆在人類身上是一模一樣的。” -By Patricia Kabitzke of Senior Scientific Program Manager at Cohen Veterans Bioscience Inc.

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吉兒. 希爾曼 (加州大學Davis分校醫學院精神病學和行為科學系助理副教授; Jill Silverman ) ，在她11年前的研究生課程中, 她研究了齧齒類動物大腦中的性別差異。希爾曼教授也在馬里蘭州的貝塞斯達的國家心理健康研究院加入了一個老鼠行為的實驗室研究(mouse behavior lab at the National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland)。她特別興奮地學習研究自閉症。這是在 2007年, 研究人員剛剛開始確定堅固的候選基因條件。他們正在用老鼠製造這些基因中的突變, 再轉向到老鼠行為學, 以顯示毛茸茸的老鼠可以作為自閉症患者的代表人。

希爾曼教授在實驗室裡測試了許許多多的老鼠。研究人員當時認為, 典型的 "自閉症鼠" 應該能顯示出人類自閉症(孤獨症) 全部一樣的特點: 尤其是語言和社交的問題, 以及刻板性行為和重複性行為。一些有基因突變的小鼠比較對照的控制組是更少發岀聲, 因此許多行為主義學者視其為一種語言問題的相似體。其他典型的行為再加以推薦修飾, 任意作岀結論或遮蓋理智的常識到了一個極端的程度--研究人員的態度積極解釋重複性行為是類似自閉症。但研究人員最熱衷的是要發覺社交障礙, 這也是自閉症的一個標誌性特點。如果他們能把這種行為特質的鼠科模式固定下來, 思維就繼續朝這個方向進行, 也許他們可以設計藥物來解決這個問題--或者至少可以更多地理解所涉及的大腦機制。

2011年,一個特定的老鼠實驗在《自然》科學期刊（Nature）成了歷史顯而易見的大標題。小老鼠缺少SHANK3基因的一部分, 是在大約1% 的自閉症患者有的基因突變。這項研究利用老鼠首次亮相宣佈他們的研究是 "表現出類似自閉症的行為", 並且證據似乎很直截了當的簡單: Shank3 基因缺失的小鼠表現出自我傷害性的重複行為和社交互動的障礙，而在三室的試驗(three-chambered assay)中發現另一隻老鼠沒有這個傾向。而這項實驗是由希爾曼教授的指導老師, Jacqueline Crawley(賈桂琳‧克勞萊)所展開的一個里程碑的實驗。

在這個實驗中, 研究人員將一隻老鼠放在一個含一排有三個房間的透明玻璃盒子裡, 而老鼠面臨一個簡單的選擇: 它可以一直呆在第一個房間裡, 並且有另一隻老鼠坐在第一個房間的一個鐵絲籠子裡；或者它可以在後面的房間裡遊蕩, 這個後面的房間只有一個完全相同的空籠子。大多數的老鼠都傾向于有玩伴。但缺少 SHANK3 基因的老鼠慢慢地移動, 經常躊躇以梳理自己。(他們的強迫性地梳理自己, 事實上, 他們舔自己的毛皮已呈現無毛的禿頭斑點。)他們有時嗅聞空籠子, 有時嗅聞另一隻老鼠, 並顯示沒有真正有偏愛地優先選擇另一隻老鼠。

這是2011的研究發現。去年(2017), 希爾曼教授和她的同事們發表了一項研究, 在三室的實驗中觀察到兩個雄性和兩個雌性群體的同類老鼠, 有了一些不同的發現。這一次, 小鼠們表現出 "大多正常" 的行為, 研究團隊小組記錄, 只有一組雄性小鼠在三室的實驗中顯示出社交障礙。在同一時間, 另一組也宣佈無法複製原始的結果。其結論是: 缺少 SHANK3 基因的老鼠在任何的社交障礙表現上，至少都比先前的研究報導要輕微得多。

這個新消息證實了許多科學家開始懷疑的事情。“我覺得我太天真了, ” 現在在加州大學大Davis分校經營自己的實驗室的希爾曼教授說。“有模式出來了, 我們就像, '哦, 我們現在有了模式, 我們可以開發這些實驗, 然後我們就可以真的開始清釐以發現答案了, ’結果我們意識到當然不是就這麼簡單。”

老鼠研究模式的興奮從此就 “嘶”的一聲熄掉失敗了。許多最初關於小鼠社交障礙的研究報告都不是在獨立的實驗室執行，現在也被證實包括 "小老鼠" 竟都是不同品系的老鼠在測試中。不一致的發現不僅困擾著原來SHANK3 基因缺少的小老鼠研究, 還包括那些所謂的風險基因 CHD8、NLGN3、NLGN4 和 CNTNAP的突變。這使得許多科學家懷疑老鼠是否能像自閉症者那樣概括重覆人類複雜的行為。

紐約州立政府公共衛生管理專研老鼠的同類共同行為表現分析核心的主任瓦萊麗. 玻利爾博士(Valerie Bolivar PhD，director of the Mouse Behavioral Phenotype Analysis Core at the Wadsworth Center in Albany, New York)說， “我認為, 定義自閉症老鼠是愚蠢的,把所有這些想法放在一個漂亮的, 整齊的包裹，在用一支弓射出-我們根本不打算得到它。一個更有效率的方法專注于老鼠身上的重覆行為, 是例如觀察動物如何學習的定量測量。如果研究人員一心只想從老鼠身上得到自閉症社交障礙的結論, 他們可能需要回到基礎去有條不紊地編列老鼠所有的行為。”

原文請至https://spectrumnews.org/features/deep-dive/why-studying-autism-in-mice-may-be-doomed-to-fail/